Duloxetin-Hydrochlorid; CAS 136434 -34-9

Farbe
Weiß
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2-3 Jahre
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99 %
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Warenzeichen
Yunbang
Herkunft
China
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Produktbeschreibung

Duloxetin-Hydrochlorid; CAS 136434-34-9
 
Duloxetine Hydrochloride; CAS 136434-34-9
Duloxetin-Hydrochlorid Chemische Eigenschaften
Schmelzpunkt   118-122 GRAD CELSIUS
Fp   9ºC
Lagertemperatur   Zimmertemperatur
Löslichkeit   H2O: soluble5mg/ml (klare Lösung, erwärmt)
pka PKA in DMF-Wasser (66:34): 9,6 (bei 25ºC)
Formular   Pulver
Farbe   Weiß bis beige
Optische Aktivität [α]/D +116 bis +125 1, c = in Methanol
Merck   14,3465
 
Sicherheitsinformationen
Gefahrencodes   XI,Xn,T,F
Risikoaussagen   36/37/38-22-39/23/24/25-23/24/25-11
Sicherheitsanweisungen   26-36/37-45-16-7
RIDADR   UN1230 - Klasse 3 - PG 2 - Metha nol, Lösung
WGK Deutschland   3
RTECS   XN0258000
HS-Code   29349990
 
MSDS-Informationen
 
 
Duloxetinhydrochlorid Verwendung und Synthese
Pharmakologische Wirkungen Duloxetin-Hydrochlorid ist die Salzform des Antidepressivums Duloxetin. Es wurde erfolgreich von Eli Lilly Company entwickelt. Seine pharmakologische Wirkung ist die gleiche wie Duloxetin. Duloxetin-Hydrochlorid ist eine neue Art von selektivem Dual-Inhibitor von 5 Hydroxy-Trptamin (5-HT) und Noradrenalin-Wiederaufnahme, und hat somit eine antidepressive Wirkung, während auch hemmende Wirkung auf die zentralen Schmerzen. Seine pharmakologische Eigenschaft ist es, die Wiederaufnahme der neuronalen präsynaptischen Membran auf 5-Hydroxy-Trptamin und Noradrenalin zu hemmen, aber stattdessen eine geringe hemmende Wirkung auf die Wiederaufnahme von Dopamin haben. Duloxetin-Hydrochlorid ist indiziert für Depressionen und es ist wirksam bei der Behandlung sowohl endogene und nicht-endogene Depression sowie das Gefühl von Schmerzen mit Depression verbunden. Es hat eine therapeutische Dosis von 60mg/d~120mg/d mit einer guten Sicherheit und weniger Nebenwirkungen mit häufigen Nebenwirkungen wie Übelkeit, Mundtrockenheit, Verstopfung, Appetitlosigkeit, Müdigkeit, Schläfrigkeit und vermehrtes Schwitzen. Ein weiterer Hinweis ist der Schmerz, der durch diabetische Neuropathie verursacht wird.  
[Produktname] Cymbalta

[Efficacy] Antidepressivum zur Behandlung von stressiger Harninkontinenz.
[CAS]: 136434-34-9
[Development Unit] Japan Shionogi Company, amerikanische Firma Eli-Lilly.
Duloxetin ist ein selektiver Hemmer für die 5-HT- und NE-Wiederaufnahmemarke (SSNRI). Der genaue Mechanismus der Anti-Depression Duloxetin und zentrale schmerzlindernde Wirkung ist noch nicht klar. Es wird angenommen, dass es mit seiner verstärkenden Wirkung auf die Funktion von 5 Hydroxy-Trptamin (5-HT) und Noradrenalin im zentralen Nervensystem verbunden ist. Die Ergebnisse der klinischen Studien haben gezeigt, dass Duloxetin ein starker Inhibitor der neuronalen 5-HT- und NE-Wiederaufnahme ist und eine relativ schwache hemmende Wirkung auf die Wiederaufnahme von Dopamin hat. In vitro Studien haben gezeigt, dass Duloxetin keine signifikante Affinität zu dopaminergen Rezeptoren, adrenergen Rezeptoren, cholinergen Rezeptoren, Histamin-Rezeptoren, Opiatrezeptoren hat, Glutamatrezeptoren und die GABA-Rezeptoren. Duloxetin hemmt keine Monoaminoxidase.

Abbildung 1: Die Molekülformel von Duloxetinhydrochlorid
Pharmakokinetik Absorption und Verteilung:  Die orale Verabreichung von Duloxetin-Hydrochlorid-enterisch beschichteten Kapseln kann eine vollständige Absorption ergeben, wobei die durchschnittliche Verzögerung zwei Stunden vor Aufnahme des Medikaments (TLag) liegt. Nach 6 Stunden nach oraler Verabreichung erreicht Duloxetin die maximale Plasmakonzentration (Cmax), wobei das Essen keine Auswirkungen auf die Cmax hat, verzögert aber die Spitzenzeit auf etwa 6 bis 10 Stunden mit einem etwas geringeren Absorptionsgrad von etwa 10 %. Vergleichen Sie die abendliche Verabreichung einmal mit der morgendlichen Verabreichung einmal, die Absorption von Duloxetin wird um 3 Stunden verzögert; scheinbare Eliminierung erhöht sich um ein Drittel; Das scheinbare Verteilungsvolumen beträgt etwa 1640 L. Duloxetin hat eine hohe Affinität (> 90%) zu den menschlichen Plasmaproteinen, die hauptsächlich an Albumin und α-säurehykoprotein binden. Es wurde keine Beurteilung darüber gegeben, ob es Wechselwirkungen zwischen Duloxetin und anderen hochaffinitätsstarken Proteinbindungsmedikamenten gibt. Leber- oder Niereninsuffizienz beeinflusst die Bindung zwischen Plasmaprotein und Duloxetin nicht.
Stoffwechsel und Ausscheidung:  Die orale Verabreichung von C14-markiertem Duloxetin kann zur Bestimmung ihrer in vivo-Biotransformation und ihres Abbaus verwendet werden. Das Plasma Duloxetin macht nur etwa 3% des gesamten Radiolabels aus, was darauf hindeutet, dass Duloxetin mit vielen Arten von Metaboliten weitgehend metabolisiert wird. Der Hauptpfad der Biotransformation von Duloxetin umfasst die Naphthyl-Epoxidisierung nach der Bindung und weiterer Oxidation. Unter den in vitro Tests können CYP2D6 und CYPIA2 sowohl die Epoxidierung von Naphthyl mit dem Plasmaprodukt katalysieren, einschließlich Glucuronid-gebundenem 4-Hydroxy-Duloxetin und Sulfat-gebundenem 5-Hydroxy 6-Methoxy-Duloxetin. Es ist von verschiedenen Arten von anderen Metaboliten aus Urin mit einigen nur in der kleinen Elimination metabolischen Bypass getrennt worden. Nur eine kleine Menge (etwa 1% der oralen Dosis) des nicht metabolisierten Duloxetin-Prototyps wird im Urin nachgewiesen, wobei der Großteil (etwa 70% der oralen Dosis) in Form eines im Urin ausgeschieden Duloxetin-Stoffwechselprodukts vorliegt. Etwa 20% von ihnen werden über Kot ausgeschieden.
Die oben genannten Informationen werden vom Chemicalbook von Dai Xiongfeng bearbeitet.
Anzeigen Es wird zur Behandlung von Depressionen und zur Behandlung von Stress-Harninkontinenz verwendet.
2004 hatte Japan Shionogi Pharmaceutical Co., Ltd. Die Genehmigung der US-amerikanischen Eli Lilly Company erhalten, das Duloxetin, das eine duale hemmende Wirkung auf die Wiederaufnahme von 5 Hydroxy-Trptamin (5-HT) und Noradrenalin (NE) hat, weiter zu entwickeln. Bestehende Studien haben gezeigt, dass dieses Medikament eine gewisse Wirksamkeit bei der Behandlung von Harninkontinenz, Depressionen und Adipositas hat. Derzeit sind klinische Studien mit dem Medikament zur Behandlung von Harninkontinenz und Depression abgeschlossen.
Vorsichtsmaßnahmen 1. Leber- und Nierenfunktionsstörungen können den Stoffwechsel und die Clearance von Duloxetin deutlich reduzieren. Daher ist es für solche Patienten nicht empfohlen, Duloxetin anzuwenden.  
2. Die Wechselwirkung zwischen Duloxetin und Alkohol kann Leberschäden verursachen. Daher ist es nicht generell für die Behandlung von Patienten mit Alkoholismus empfohlen.
3. In den klinischen Studien verursacht Duloxetin im Vergleich zu Placebo einen Anstieg des mittleren systolischen Blutdrucks um 2mmHg und den durchschnittlichen diastolischen Blutdruck um 0,5mmHg. Wir empfehlen eine regelmäßige Blutdruckmessung sowohl vor als auch während der Behandlung und Therapie.
Wechselwirkungen Mit Medikamenten Duloxetin wird durch den CYP2D6- und CYP1A2-Stoffwechsel mit moderater Hemmung von CYP2D6 metabolisiert, jedoch ohne Hemmung und Induktionswirkung auf CYP1A2 und CYP3A4. Wir sollten vorsichtig sein, wenn es zusammen mit anderen Medikamenten, die auch durch CYP2D6 und enge therapeutische Fenster metabolisiert werden (wie: TCAS, IC-Antiarrhythmika und Phenothiazine).
Medikamente von speziellen Populationen [Medikamente von schwangeren Frauen und stillenden Frauen] Es ist nicht klar, ob es sicher ist, wenn dieses Medikament für schwangere Frauen der Schwangerschaft Kategorie angewendet. Daher sollten sie für schwangere Frauen sowohl die vor- als auch die Nachteile abwägen, um zu entscheiden, ob sie dieses Medikament einnehmen sollten. Nur wenn der potenzielle Nutzen höher ist als die Risiken, können sie ihn anwenden. Andernfalls sollten sie dieses Medikament während der Schwangerschaft und Stillzeit nicht verabreichtwerden.  
[Pädiatrische Verabreichung] Es gibt keine ausreichende klinische Erfahrung mit der Anwendung auf Kinder.
[Ältere Menschen] Klinische Studien haben keinen signifikanten Unterschied in der Sicherheit und Wirksamkeit zwischen der älteren und der jungen Bevölkerung beobachtet. Es kann aber nicht ausgeschlossen werden, dass die Empfindlichkeit einiger älterer Patienten erhöht werden kann.
Kontraindikationen 1. Es sollte bei Patienten kontraindiziert werden, die bekanntermaßen allergisch auf Duloxetin oder einen der inaktiven Inhaltsstoffe im Produkt sind.  
2. Es sollte verboten werden, es in Kombination mit Monoaminoxidase-Hemmern (MAOIs) anzuwenden. Es ist auch nicht erlaubt, dieses Medikament innerhalb von 14 Tagen nach dem Abzug von MAOIs zu verabnehmen; nach der Halbwertszeit von Duloxetin können die Patienten erst nach den fünf Tagen nach dem Abzug von Duloxetin mit der Verabreichung von MAOIs beginnen.
3. Klinische Studien haben gezeigt, dass Duloxetin das Mydriasisrisiko erhöhen kann und daher sollten die Winkelschließungsglaukom-Patienten ohne Kontrolle die Anwendung von Duloxetin vermeiden.
Beschreibung Duloxetin ist ein selektiver Serotonin (5-HT) und Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SSNRI) zur oralen Verabreichung und ist derzeit in den USA und in Europa zur Behandlung von schwerer depressiver Störung (MDD) und diabetischer peripherer neuropathischer Schmerzen (DPN) zugelassen. Darüber hinaus ist es für die Behandlung von Stress-Harninkontinenz (SUI) in Europa indiziert. Allerdings ist die US-Zulassung für SUI noch ausstehend, und Lilly zog vor kurzem die NDA für diese Indikation. Es wird erwartet, dass zusätzliche klinische Studien erforderlich sein könnten, um die FDA-Zulassung für die SUI-Behandlung zu erhalten, da Bedenken hinsichtlich des Potenzials von Duloxetin zur Verlängerung des QT-Intervalls bei Patienten bestehen, die gleichzeitig CYP2D6- oder CYP1A2-Hemmer wie trizyklische Antidepressiva, Typ 1C-Antiarrhythmika und Phenothiazine einnehmen. Duloxetine ist die zweite SSNRI, die auf den Markt kommt. Sein Vorgänger, Venlafaxin, steht seit 1994 zur Behandlung von Depressionen zur Verfügung. Duloxetin hat eine höhere Affinität für humanes Noradrenalin (Ki =7,5 nm) und 5-HT-Transporter (Ki =0,8 nm) als Venlafaxin (Ki =2480nM bzw. 82nM). Außerdem zeigt es ein ausgewogeneres Verhältnis von 5-HT zu Noradrenalin-Inhibition als Venlafaxin. Duloxetin ist ein moderater Inhibitor der Dopaminreuptake (Ki =300Nm bei Ratten-Hirnpräparaten) und zeigt nur eine schwache Affinität zu muskarinischen, α1- und α2-adrenergen und Histamin-H1-Rezeptoren (Ki =>2.3μ). Es ist frei von jeglicher Aktivität gegen Monoaminoxidase. In vivo hemmt Duloxetin die Aufnahme von 5-HT und Noradrenalin bei Ratten mit ED50  Werten von 12 mg/kg bzw. 22 mg/kg p.o. und hat keinen Einfluss auf die Dopaminaufnahme bei Dosen bis zu 30 mg/kg. Die antidepressive und zentrale schmerzhemmende Wirkung von SSNRIs wird durch die Hemmung der Aufnahme von 5-HT und Noradrenalin abgeleitet, was die Verfügbarkeit von Neurotransmittern erhöht und letztendlich die serotonerge und noradrenerge Funktion im ZNS erhöht. Bei der Behandlung von SUI mit Duloxetin wird angenommen, dass die erhöhte Konzentration des Neurotransmitters den Ton und die Kontraktionen des Harnröhrensphinkters bei der Öffnung der Blase erhöht, was dazu beiträgt, ein versehentliches Auslaufen des Urins zu verhindern. Die absolute Stereochemie von Duloxetin wird als S(+) dargestellt. Es wird in vier Schritten von 2-Acetylthioph en vorbereitet. Ein Schlüsselintermediär in der Synthese von Duloxetin ist (S)-3-Dimethylamino-1-(2-thienyl)-1-Propanol, das aus dem entsprechenden Keton gewonnen wird, entweder durch Reduktion mit sodi um Borohydrid und anschließender chiraler Auflösung des Alkoholprodukts mit S-Mandelinsäure oder durch enantioselektive Reduktion mit einem chiralen Aminkomplex aus Lithium-Aluminium-Hydrid. Die Verätherung dieses Zwischenprodutes mit 1-Fluoronaphthalin, gefolgt von N-Demethylierung mit Trichlorethylchloroformat, ermöglicht Duloxetin. Oral verabreichte Duloxetin wird gut absorbiert, wobei Cmax  in 6 Stunden nach der Dosis erreicht wird. Es weist dosisproportionale Pharmakokinetik in Dosen von 20-40 mg zweimal täglich auf, mit einer durchschnittlichen Bioverfügbarkeit von etwa 50% und einer Eliminationshalbwertszeit von etwa 12 Stunden. Das Verteilungsvolumen ist hoch (1943 l) und die stationäre Plasmakonzentration wird nach 3 Tagen der Dosierung erreicht. Duloxetin wird weitgehend metabolisiert, hauptsächlich durch CYP2D6 und CYP1A2. Die primären Eliminationswege liegen im Urin (70%) und im Kot (20%). Die empfohlenen Dosierungen von Duloxetin sind 20 mg bis 30 mg zweimal täglich für die Behandlung von MDD, 60 mg einmal täglich für die Behandlung von DPN und 40 mg zweimal täglich für die Behandlung von SUI. In klinischen Studien mit ambulanten erwachsenen MDD-Patienten (n =1059) zeigte Duloxetin in Dosen von 40-120 mg täglich über 8 bis 9 Wochen eine Überlegenheit gegenüber Placebo, gemessen an einer Verbesserung des Gesamtpunktes der Hamilton Depression Rating Scale mit 17 Punkten. In Studien mit 791 DPN-Patienten verbesserten 60 und 120 mg einmal täglich die mittleren Schmerzwerte des Endpunkts statistisch signifikant gegenüber dem Ausgangswert und erhöhten den Anteil der Patienten mit einer Verringerung des Schmerzwerts um mindestens 50 % gegenüber dem Ausgangswert. Alle Dosen von Duloxetin führten zu besseren Ergebnissen als Placebo. In Phase-III-Studien an erwachsenen Frauen mit vorherrschenden Symptomen von SUI (n=1635) reduzierte Duloxetin 40 mg zweimal täglich die mediane Inkontinenzepisodenhäufigkeit gegenüber dem Ausgangswert auf ein signifikant höheres Ausmaß als Placebo (50,0-53,6% versus 27,5-40,0%). Darüber hinaus zeigten die Duloxetin-Empfänger signifikant größere Erhöhungen ihres durchschnittlichen Leereindausintervalls als die Placebo-Empfänger (15,0-20,4 im Vergleich zu 1,7-8,5 Minuten). Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Duloxetin-Therapie sind Übelkeit, Mundtrockenheit, Verstopfung, verminderter Appetit, Müdigkeit, Schläfrigkeit und vermehrtes Schwitzen. Wie bei anderen 5-HT-Wiederaufnahmehemmern ist Duloxetin bei Patienten kontraindiziert, die MAO-Hemmer einnehmen. Zusätzlich ist es bei Patienten mit unkontrolliertem Narrow Angle Glaukom kontraindiziert.
Chemische Eigenschaften Weißer Kristalliner Feststoff
Urheber Lilly (USA)
Verwendet Beschriftet Duloxetin, das als Antidepressivum verwendet wird. Ein dualer Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SNRI). Die aktuelle Charge beträgt 97 % d7 ohne d0, D1 oder D2
Verwendet Ein Antidepressivum. Ein dualer Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SNRI). Wird bei der Behandlung von Stress Harninkontinenz verwendet.
Verwendet Leukotrienantagonist, Antiasthmatiker
Verwendet Antidepressivum, Analgetikum gegen Osteoarthiritis und Muskel-Skelett-Schmerzen
Verwendet Löslichkeit H2O: soluble5 mg/ml (klare Lösung, erwärmt)
Definition ChEBI: Ein Duloxetinhydrochlorid, in dem die Duloxetingröße S-Konfiguration hat.
Markenname Cymbalta (Lilly).
Chemische Synthese Die Synthese aus Lillys Gruppe ist in Scheme 4 dargestellt. Friedel-Crafts Acylierung von Thiophe ne (24) durch 3- Chlorpropanoylchlorid (25) mit SnCl4 als Lewis-Säure gab Keton 26, das dann enantioselektiv mit (R )-1-methyl-3,3-diphenyl-tetrahydropyrrolo reduziert wurde[1,2- c][1,3,2]oxazaborole (27) in Gegenwart von Boran in THF, um (S-Thiol-2-28-3)-1-1---Thiol---. Die Verbindung 28 wurde einer Finkelstein-Reaktion unterzogen, um (S)-3-iodio-1-(2-thienyl)-1-Propanol zu geben, das mit Methy lamin in THF auf die Verbindung 29 reagierte. Der Alkohol 29 wurde dann in einer nucleophilen Verdrängungsreaktion mit 1-Fluoronaphthalin (30) in Gegenwart von sodi um hyd Ride in DMA verwendet, um Duloxetin freie Basis bei 88% Ausbeute zu geben. Schließlich wurde die freie Basis mit HCl behandelt, um Duloxetin-Hydrochlorid (IV) zu erhalten.
 
Duloxetine Hydrochloride; CAS 136434-34-9 Duloxetine Hydrochloride; CAS 136434-34-9 Duloxetine Hydrochloride; CAS 136434-34-9
Unternehmensinformationen:

Hunan Yunbang Pharmaceutical Co., Ltd  . ( Yunbangpharm)  befindet sich im Changsha High-Tech Industrial Park, Hunan. Es ist ein High-Tech-Unternehmen, das sich auf die Forschung und Entwicklung, Produktion und den Vertrieb von pharmazeutischen Rohstoffen, pharmazeutischen Zwischenprodukten (API) und Feinchemikalien spezialisiert hat. Yunbangpharm mit Sitz in China bietet seit Jahren geeignete Lösungen für viele inländische, ausländische Pharmaunternehmen und Händler. Ausgezeichnete Qualität, guter Ruf und authentischer Preis haben das Lob der Mehrheit der Kunden gewonnen.
Das Unternehmen hält sich an den Unternehmensausatz "Wir produzieren keine Medikamente, sondern helfen Pharmaunternehmen, gute Medikamente herzustellen".  

Wir können unseren Kunden maßgeschneiderte Verarbeitungs-, Forschungs- und Entwicklungsdienstleistungen anbieten;
Wir können High-End-pharmazeutische und chemische Produkte mit hohen technischen Schwierigkeiten, hohe Barrieren und einzigartige Produktionsprozesse entwickeln;
Wir können 100 Gramm Grade, Kilogramm und hundert Kilogramm des Rohmaterials pharmazeutische Zwischenprodukte und andere Produkte liefern.  
Wir können eine Reaktion von -100 bis 300 Grad Celsius durchführen.  

Die Stärke der Forschung und Entwicklung ist die Kernwettbewerbsfähigkeit des Unternehmens.Yunbangpharm unterhält gute Kooperationsbeziehungen mit vielen Universitäten und Forschungsinstituten vor Ort, die die Ergebnisse der Forschung und Entwicklung schnell in die industrielle Produktion umwandeln können.

Unser Ziel: Die integrierte Verbesserung von  pharmazeutischen Zwischenprodukten, Rohstoffen und hochwertigen chemischen Produkten zu erreichen, halten Sie sich an "Pharmaunternehmen bedienen, unsere    Marken schaffen", um Kunden mit hochwertigen und kostengünstigen pharmazeutischen und chemischen Produkten zu versorgen, die Win-Win-Zusammenarbeit und gemeinsame Entwicklung zu realisieren.

 

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